Cline è nato a Los Angeles ed è cresciuto suonando jazz insieme al fratello Alex Cline, batterista. Tuttavia, è stato attratto anche dal punk, dall'alternative rock e dalla libera improvvisazione, collaborando con altri chitarristi sperimentali come Thurston Moore dei Sonic Youth e Stephen Perkins dei Jane’s Addiction. Questi diversi stili musicali convergono nel progetto The Nels Cline Singers, la formazione che condivide con il bassista Devin Hoff e il batterista Scott Amendola. Nel loro ultimo album, "Share The Wealth", il coinvolgimento di ulteriori musicisti ha dato vita a una vorticosa tavolozza sonora basata sull'improvvisazione. Cline ha inoltre pubblicato diversi album per Blue Note e continua a essere uno dei chitarristi americani più attivi e richiesti (è da anni membro del gruppo Wilco).
