Nacque a New Orleans, dove iniziò la sua carriera come cornettista (passò alla tromba nel 1926). Trasferitosi a Chicago e poi a New York negli anni '20, mentre suonava con diverse orchestre - segnatamente quella di Fletcher Henderson - incise pagine fondamentali alla testa dei suoi Hot Five (e Hot Seven), dove si distinse come straordiario ed inedito cantante dalla voce roca e straordinariamente espressiva. Anche il canto scat (privo di testo) risale a quell'epoca favolosa. Con l'avvento della Depressione, ebbe grande successo ptroprio come cantante, riuscendo ad aumentare ulteriormente il suo successo. Nei decenni successivi, apparve regolarmente alla radio, al cinema e in televisione, collezionando un gran numero di successi intramontabili. La sua influenza si estese dal jazz alla musica popolare e alla cultura di massa.
